HomeArtykuły naukowe i przeglądoweNIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ) ASPIRYNA CZY KOKSYBY?

NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ) ASPIRYNA CZY KOKSYBY?

NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ) ASPIRYNA CZY KOKSYBY?

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Aspirin or Coxib?
     Katarzyna Wiglusz, Lilianna TryndaLemiesz

"Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają znaczenie w leczeniu wielu jednostek chorobowych przebiegających z bólem lub mających podłoże zapalne [1]. W tkankach wykryto obecność dwóch izoenzymów cyklooksygenaz - COX-1 i COX-2, które rozpoczynają szlak przemian.."

 

NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE (NLPZ) ASPIRYNA CZY KOKSYBY?

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Aspirin or Coxib?
     Katarzyna Wiglusz, Lilianna TryndaLemiesz


Akademia Medyczna we Wrocławiu, Katedra i Zakład Chemii Analitycznej Wydziału Farmaceutycznego,
ul. Szewska 38, 50-139 Wroclaw

Abstrakt: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) mają znaczenie w leczeniu wielu jednostek chorobowych przebiegających z bólem lub mających podłoże zapalne [1]. W tkankach wykryto obecność dwóch izoenzymów cyklooksygenaz - COX-1 i COX-2, które rozpoczynają szlak przemian kwasu arachidonowego pod wpływem mediatorów stanu zapalnego. COX-1 jest obecna w większości tkanek ustroju na stałym poziomie w czasie całego cyklu komórkowego i odpowiada za wytwarzanie pochodnych kwasu arachidonowego niezbędnych do utrzymania homeostazy. Natomiast COX-2 nie jest wykrywalny w większości tkanek, ale dopiero pojawia się w komórkach w odpowiedzi na bodźce zapalne lub stres fizjologiczny [2].
Poznanie różnic biologicznego działania cyklooksygenazy przyczyniło się do konstruowania leków charakteryzujących się efektywnością działania terapeutycznego i jednocześnie poszukiwania pochodnych o minimalnych działaniach ubocznych - określane jako preferencyjne lub wybiórcze inhibitory COX-2.

Słowa kluczowe: NLPZ, cyklooksygenaza, prostaglandyny, stan zapalny


AbstractL Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are important in the treatment of many diseases with pain or inflammation [1]. The tissues were detected the presence of two isoforms of cyclooxygenase - COX-1 and COX-2, which transform arachidonic acid to inflammatory mediators. COX-1 is in the tissues at a constant level during the cell cycle. It is responsible for the production of factors necessary for homeostasis in the body. COX-2 is not detectable in most tissues, but in cells in response to inflammatory stimuli or physiological stress [2]. Data on the biological activity of cyclooxygenase differences contributed to the construction of drugs with high therapeutic efficiency and the search for drugs with minimal side effects - preferential or selective COX-2 inhibitors.

Keywords: NSAIDs, Cyclooxygenase; Prostaglandins; Inflammation

 

Ból jest szczęściem błogosławionych (Ludwig Böme)

Jak powstaje ból?

W wyniku uszkodzenia tkanek następuje podrażnienie błony komórkowej, z której uwolnione zostają duże ilości kwasu arachidonowego – prekursora do syntezy prostaglandyn. Związki te pobudzają receptory bólowe „nocyreceptory”, które stanowią zakończenie włókien nerwowych [3, 4]. Zarówno ból jak i sposoby radzenia sobie z nim są nieodłącznym elementem naszego życia. Już w starożytności stosowano surowce roślinne mając uśmierzyć ból, czy poprzez działanie napotne obniżyć temperaturę ciała, m.in. korę wierzby (łac. Cortex salicis) [5, 6] (Rysunek 1), pączki topoli (łac. Gemmae Populi), kwiat wiązówki błotnej (łac. Flos ulmariae) [6].

Rys.1 Wierzba biała (łac. Salix alba) stosowna w lecznictwie od starożytności. Cennym surowcem zielarskim jest kora wierzby (łac. Cortex salicis) o działaniu przeciwbólowym, napotnym, przeciwgorączkowym, przeciwzapalnym. (Zdj. K. Wiglusz)

 


Od wielu lat niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są szeroko stosowane w medycynie w terapii leczenia bólu. Leki tej grupy wykazują również działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Pod względem chemicznym niesteroidowe leki przeciwzapalne stanowią różnorodną grupą związków, wśród których przeważają kwasy organiczne. Działanie przeciwbólowe tych leków jest słabsze od analgetyków narkotycznych. Efekt działania przeciwgorączkowego związany jest z depresyjnym wpływem na ośrodki termoregulacji zlokalizowane w podwzgórzu, ale tylko podczas podwyższonej temperatury ciała (powyżej temperatury fizjologicznej). Przeciwzapalna komponenta NLPZ umożliwiła zastosowanie ich w grupie chorób reumatycznych, tj. gościec, zapalenie i zwyrodnienie stawów, choroba artretyczna, zapalenie skórno-mięśniowe. Procesowi zapalnemu często towarzyszy ból, związany z obecnością prostaglandyn, które obniżają próg pobudliwości receptorów bólowych, zwiększając ich podatność na działanie czynników prozapalnych tj. histaminy, serotoniny, bradykininy. Główne efekty terapeutyczne NLPZ wynikają z ich zdolności do hamowania syntezy prostaglandyn, dzięki czemu działają zarówno przeciwzapalnie i przeciwbólowo [7, 8].
Historia prostaglandyn sięga roku 1930 [9], kiedy to zaobserwowano skurczową reakcję ludzkiej macicy na nasienie. Ulf von Euler sądził wówczas, że te substancje są produkowane przez gruczoł krokowy (ang. „prostate gland”). Późniejsze badania wskazały jako miejsce produkcji prostaglandyn pęcherzyki nasienne, a nie jak podejrzewano początkowo – gruczoł krokowy [10,11,12]. Pionierskie prace nad prostaglandynami prowadzili prof. Bengt Samuelsson, John Vane i Sune Bergström, którzy w 1982 roku zostali uhonorowani Nagrodą Nobla [13,14,15,16,17]. Prof. Sir John Robert Vane w 1977 r. otrzymał tytuł Doctora Honoris Causa Uniwersytetu Jagiellońskiego [18].

Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

Odkrycie mechanizmu działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych było następstwem prac mających na celu poznanie funkcji prostaglandyn i „kaskady kwasu arachidonowego” Vane’a [19]. Sir John Vane był z wykształcenia chemikiem, a z wyboru farmakologiem, to jego badania pozwoliły nie tylko zrozumieć mechanizm działania jednego z najbardziej popularnych i najczęściej stosowanych leków – aspiryny, ale też stały się podstawą dla syntezy nowych leków - inhibitorów COX. Mechanizm ten polega na zdolności do hamowania aktywności cyklooksygenazy kwasu arachidonowego (COX) na poziomie centralnym i obwodowym, a w konsekwencji do hamowania syntezy prostaglandyn. Struktura przestrzenna cyklooksygenazy została opisana w 1996 roku [20]. Metodą krystalografii rentgenowskiej określono nie tylko trójwymiarową strukturę enzymu, ale również miejsca katalityczne, które mają postać długiego, wąskiego, hydrofobowego kanału, do którego wchodzi kwas arachidonowy. Hydrofobowy kanał zawiera trzy istotne dla mechanizmu działania NLPZ reszty aminokwasowe Tyr-385, Ser-530, Arg-120 [21,22].
Enzym cyklooksygenaza występuje w dwóch izoformach. Cyklooksygenaza-1 (COX-1) jest formą konstytutywną pełniące ważne fizjologicznie funkcje w utrzymaniu homeostazy krążeniowej oraz cytoprotekcji w obrębie przewodu pokarmowego i nerek. Natomiast cyklooksygenaza-2 (COX-2) jest enzymem aktywnym w procesie zapalnym i odpowiada za syntezę mediatorów stanu zapalnego [23].
Proces uwalniania kwasu arachidonowego (z fosfolipidów błony komórkowej) należącego do grupy wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (kwas eikozatetraenowy) jest katalizowany przez enzym fosfolipazę A2, co w efekcie prowadzi do powstania prostaglandyn (PG), prostacyklin (PGI) i tromboksanów (TXA) [24].

 

Rysunek 2. Biotransformacja kwasu arachidowego. COX – cyklooksygenaza, PG – prostaglandyna, PGHS – syntaza cyklicznego nadtlenku prostaglandynowego; PGI – prostacyklina, TX – tromboksany prostanoidów (alternatywne drogi przemian oznaczono niebieską linią) [25].


Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych związany jest z hamowaniem centrów aktywnych cyklooksygenazy bez wpływu na lipooksygenazę (LOX – ang. Lipoxygenase). Utlenianie kwasu arachidonowego przez lipooksygenazę prowadzi do powstania substratów do syntezy leukotrienów, mających wpływ na kurczliwość mięśni gładkich naczyń włosowatych i oskrzeli [25].
Z kolei enzym cyklooksygenaza (COX) utlenia kwas arachidonowy do endonadtlenków (Rysunek 2), które stanowią substraty dla prostaglandyn PG (rodzina prostaglandyn oznaczana jest symbolami od PGA do PGF), prostacyklin (PGI) i tromboksanów (TXA). Powstające prostaglandyny charakteryzują się różnym działaniem. PGF2a kurczy mięśnie gładkie naczyń, oskrzeli, tchawicy i macicy. Natomiast PGI2 hamuje agregację płytek krwi, równocześnie działa rozkurczająco na tętnice oraz obniża próg pobudliwości receptorów bólowych, a TXA2 jest odpowiedzialny za agregację płytek krwi oraz silnie kurczy tętnice [25].

Aspiryna jako przedstawiciel klasycznych leków z grupy NLPZ

Kwas acetylosalicylowy (ASA – ang. Acetylsalicylic Acid) jest pochodną kwasu salicylowego i wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe, przeciwzapalne oraz antyagregacyjne, a także zmniejsza ryzyko nowotworów jelita grubego [26]. Aspiryna została zsyntezowana w 1897 roku przez niemieckiego chemika pracującego dla firmy Friedrich Bayer & Co - Feliksa Hoffmanna, a jej mechanizm działania jak już wspomniano wcześniej został odkryty przez brytyjskiego farmakologa Johna Vane’a (Nagroda Nobla w 1982 r.) [19, 27]. Mechanizm działania aspiryny jest ściśle związany z prostaglandynami, związkami które są pochodnymi składnika błon komórkowych - kwasu arachidonowego. Prostaglandyny pośredniczą w powstawaniu stanu zapalnego i gorączki.
Kwas arachidonowy jest cząsteczką hydrofobową, tworzoną podczas hydrolizy lipidów błonowych. Wnikając przez długi hydrofobowy kanał dociera on do miejsc aktywnych cyklooksygenazy (do Tyr-385), co powoduje syntezę czynników prozapalnych i wzrost temperatury ciała. Leki tj. aspiryna, czy ibuprofen blokują kanał i zapobiegają syntezie prostaglandyn poprzez zahamowanie aktywności COX-1. Działanie aspiryny polega na przeniesieniu grupy acetylowej na resztę seryny (Ser-530), która znajduje się w miejscu prowadzącym do centrum aktywnego COX, którym jest Tyr-385 (Rysunek 3, 4). Następuje wówczas nieodwracalne zablokowanie kanału, uniemożliwiając wejście i związanie kwasu arachidonowego [20,21,28].

Rysunek 3. A) Wiązanie kwasu arachidonowego z miejscem aktywnym enzymu – Tyr385 B) Wiązanie aspiryny w kanale COX, zablokowanie wejścia do kanału przez ASA [20]

 

Rysunek 4. Blokowanie kanału COX1 przez aspirynę a) acetylowanie reszty aminokwasowej Ser530 przez aspirynę, b) blokowanie przez
acetylowaną Ser530 dostępu do centrum aktywnego COX1 (Tyr385), c) opuszczanie kanału COX1 przez kwas acetylosalicylowy [20].

 

Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach hamuje tylko aktywność COX–1, a w dużych - hamuje obydwie formy zarówno COX-1 i COX-2. Dzięki temu wykazuje działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, słabe przeciwbólowe oraz antyagregacyjne. Działanie przeciwgorączkowe występuje tylko podczas podwyższonej temperatury ciała. Wówczas hamowana jest synteza prostaglandyn w podwzgórzu oraz hamowany jest ośrodek termoregulacji. Następuje utrata ciepła przez rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych oraz wzmożone wydzielanie potu. Działanie przeciwzapalne aspiryny jest powodowane hamowaniem powstawania toksycznych nadtlenków oraz prostaglandyn. Przy czym działanie przeciwzapalne występuje po kilku dniach stosowania dużych dawek (~3g/dobę) [29]. Działanie przeciwbólowe jest stosunkowo słabe w porównaniu z lekami przeciwbólowymi z grupy leków narkotycznych. Natomiast kwas acetylosalicylowy nie wywołuje zaburzeń czynności psychicznych, euforii, tolerancji oraz nie prowadzi do uzależnienia. Hamuje agregację płytek krwi i działa antagonistycznie wobec witaminy K. Stosowany jest w bólach głowy, mięśni, w nerwobólach, bolesnym miesiączkowaniu.
W większych dawkach stosowany jest także w chorobach gośćcowych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz w innych postaciach zapaleń stawów. Prewencyjnie stosowany jest w celu zapobiegania agregacji płytek krwi, w dusznicy bolesnej, w profilaktyce zakrzepowej i zawałów mięśnia sercowego [30]. Długotrwałe zażywanie aspiryny zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów jelita grubego. Dzięki zahamowaniu syntezy prostaglandyn, nie zostają uruchomione szlaki sygnałowe prowadzące do nowotworu [26]. Aspiryna działa poprzez białka naprawy DNA, które najprawdopodobniej oddziaływają z innymi białkami i zapoczątkowują kaskadę sygnałową prowadzącą do apoptozy komórek [31].

Koksyby – leki II generacji


Prostaglandyny powstające przy udziale COX-1 ochraniają błony wyścielające żołądek (zmniejszają wytwarzanie kwasu żołądkowego, zwiększają natomiast produkcję śluzu i związków chroniących żołądek). Z kolei izoenzymu COX-2 katalizuje proces syntezy prostaglandyn uczestniczących między innymi w procesach zapalnych i powstawaniu gorączki, przyczyniając się do powstania bólu i obrzęków. Niestety, aspiryna „nie rozróżnia” tych dwóch rodzajów enzymów i hamuje obie formy. W ten sposób obniżając gorączkę zmniejszamy ochronę naszego żołądka [23].
Celem badań ostatnich lat było zsyntezowanie i wprowadzenie na rynek farmaceutyczny leków wykazujących lepsze efekty terapeutyczne niż tradycyjne NLPZ i jednocześnie posiadające mniejszy zakres działań niepożądanych. Bezpieczeństwo stosowania NLPZ wiąże się z działaniem skierowanym głównie w kierunku blokowania centrum aktywnego COX-2, bądź z selektywną inhibicją COX-2, które działając przeciwzapalnie, nie powodują działania wrzodotwórczego [32]. Większość swoistych inhibitorów COX-2 ma sztywny łańcuch boczny, dzięki czemu mogą zmieścić się w szerszym niż COX-1 kanale i zablokować tylko miejsce aktywne COX-2 (Rysunek 5).

Rysunek 5. (a) Schemat COX1. (b) Zablokowanie COX2 przez meloksykam (kolor pomarańczowy) [20].

 

Leki wybiórczo hamujące cyklooksygenazę (COX-2) otrzymały nazwę koksybów. Przykładem takiego leku jest meloksykam, który należy do grupy oksykamów, pochodnych kwasów enolowych. Jest to środek analgetyczny, przeciwgorączkowy o silnym działaniu przeciwzapalnym [33]. Preferencyjna inhibicja izoformy COX-2, odpowiedzialnej za powstawanie zapalnych prostaglandyn w stosunku do konstytutywnej izoformy COX-1 utrzymuje homeostazę w organizmie. W efekcie ilość działań niepożądanych została znacznie zmniejszona. Meloksykam ma dość wybiórczy wpływ hamujący na indukowaną formę izoenzymu COX-2, dlatego wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są znacznie słabsze [34,35]. Mechanizm działania meloksykamu przebiega poprzez blokowanie centrum aktywnego izoenzymu COX-2 (Tyr-385) poprzez oddziaływanie z resztami aminokwasowymi Phe-518 i Val-434 (Rysunek 5) [20].

Meloksykam jest stosowany w leczeniu zapalenia kości i stawów, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Stosowany jest w postaci tabletek, czopków i roztworów do wstrzyknięć w dawkach 7,5 mg i 15 mg [29].

Rożne generacje niesteroidowych leków przeciwzapalnych


W zależności od właściwości hamowania aktywności COX-1 i COX-2 leki z grupy NLPZ można podzielić na cztery grupy. Do pierwszej należą leki swoiście hamujące COX-1, np. małe dawki kwasu acetylosalicylowego. Druga grupa to leki nieswoiście hamujące COX-1 i COX-2, np. dawki terapeutyczne ibuprofenu, naproksenu, kwasu acetylosalicylowego (Rysunek 6) [7].

Rysunek 6. Przykłady leków należących do grupy NLPZ: pochodna kwasu salicylowego (kwas acetylosalicylowy), pochodna kwasu arylooctowego (diklofenak), pochodne kwasu arylopropionowego (naproksen i ibuprofen) [7].


Trzecią grupę stanowią koksyby. Nazwa tych leków jest związana z mechanizmem działania tej grupy, a dotycząca hamowania aktywności cyklooksygenazy (z ang. Cyclooxygenase-2 Inhibitors, COXIB). Pod względem budowy chemicznej koksyby wykazują dużą różnorodność. W zależności od stopnia hamowania COX-1 i COX-2 wśród koksybów wyróżnia się dwie grupy leków. Leki pierwszej generacji hamują od 2 do 100 razy silniej COX-2 niż COX-1. Do tej grupy należą celekoksyb, meloksykam, etodolak, nimesulid           (Rysunek 7).

Rysunek 7. Struktura koksybów I generacji (meloksykam, nimesulid, etodolak, celekoksyb) i II generacji (lumirakoksyb i etorikoksyb) [7].


Dwa leki z tej grupy - rofekoksyb i waldekoksyb, ze względu na występujące powikłania sercowo-naczyniowe zostały wycofany z lecznictwa. Mechanizm występowania tych powikłań nie został do końca poznany. Prawdopodobnie przyczyna powstawania zakrzepów w naczyniach tętniczych związana jest ze zmniejszeniem wytwarzania prostacykliny przez komórki śródbłonka naczyń jako wynik zahamowania aktywności COX-2. Jednocześnie wytwarzanie tromboksanów pod wpływem COX-1 nie ulega zmianie. Obniżony poziom prostacyklin przy niehamowanej aktywności tromboksanów powoduje zwiększoną krzepliwość krwi i zwiększenie częstości występowania zatorów i zakrzepów w obrębie naczyń wieńcowych serca i naczyń mózgu.
Ostatnią grupę stanowią koksyby II generacji, których możliwość inhibicji COX-2 jest ponad 100 krotnie większa w porównaniu do hamowania izoformy COX-1. Do II generacji koksybów zalicza się etorikoksyb i lumirakoksyb (Rysunek 7). Hamują one silniej COX-2 niż I generacja koksybów. Leków tych nie zaleca się podawać osobom w podeszłym wieku, u których istnieje ryzyko zaburzeń w układzie krążenia. Wiąże się to ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia zatorów i zakrzepów. Koksyby cechuje niezwykle duża skuteczność, co jest związane z coraz częstszym stosowaniem tych leków w terapii chorób reumatycznych o podłożu zapalnym [7].

Podsumowanie


Niesteroidowe leki przeciwzapalne działają poprzez wpływ na cyklooksygenazy, których inhibicja skutkuje zatrzymaniem syntezy czynników prozapalnych. Prostaglandyny występują w tkankach na bardzo niskim poziomie -rzędu nanomoli/l, ale nawet wówczas wykazują dużą aktywność biologiczną. Funkcja COX-1 i COX-2 związana jest z fizjologicznymi i patofizjologicznymi funkcjami. Chcąc zahamować stan zapalny w tkance poprzez inhibicję COX, należy wziąć pod uwagę złożoność procesów, które w dodatku zazębiają się o siebie. Ważnym aspektem jest fakt, że leki z grupy NLPZ wywołują działania uboczne, które związane są z wpływem na oba izoenzymy, stąd obserwuje się gastro-, nefro- i kardiotoksyczność. Porównując koksyby z klasycznymi NLPZ należy zwrócić uwagę na znacznie mniejsze działania niepożądane w stosunku do przewodu pokarmowego, podobny wpływ na czynność nerek oraz ryzyko reakcji alergicznych, zwiększone ryzyko powikłań zakrze-powych i zawału mięśnia sercowego (stąd tendencja do łączenia kuracji inhibitorów COX-1 i COX-2). Koksyby mogą niekorzystnie zaburzać równowagę między trombo-ksanem a prostacykliną w kierunku prozakrzepowym.
W ostatnich latach obserwuje się intensyfikację badań nad przemianami kwasu arachidowego oraz rolą izoenzymów COX, co pozwoliło na poznanie wielu dotychczas nieznanych mechanizmów działania ich inhibitorów, a także do obalenia poglądu o czysto fizjologicznej ekspresji COX-1 i indukcyjnego charakteru COX-2. Wydaje się, że funkcje biologiczne prostanoidów wytwarzanych za pośrednictwem obydwu izoenzymów COX są wzajemnie powiązane i bardziej złożone niż pierwotnie sądzono. Niektóre badania [36] wskazują, że COX-1 również przyczynia się do reakcji zapalnych, a więc pełna odpowiedź zapalna może być spowodowana poprzez aktywację prostanoidów generowanych przez oba enzymy. Dlatego skuteczne działanie przeciwzapalne wymaga zahamowania zarówno COX-1 jak i COX-2. Hamowanie aktywności obydwu form cyklooksygenazy nie wywołuje znacznych uszkodzeń przewodu pokarmowego. Prostaglandyny wytwarzane przez oba enzymy przyczyniają się do prawidłowej czynności nerek przez regulację napięcia naczyń i prawidłowy przepływ krwi [37,38]. Izoformy cyklooksygenazy charakteryzują się znacznym podobieństwem sekwencji aminokwasów (w 60%) [39]. Badania przeprowadzone w latach 2003-2005 wskazały, że istnieje jeszcze jeden izoenzym cyklooksygenazy - COX-3, który jest selektywnie hamowany przez leki działająco przeciwbólowo, przeciwgorączkowo (ale nie przeciwzapalne), takie jak: acetaminofen (paracetamol), fenacetyna, antypiryna i dipiron [40]. Leki te hamują wydzielanie COX-3 w centralnym układzie nerwowym, co powoduje zmniejszone odczuwanie bólu (możliwe, że również gorączki). Bennefont i wsp. [41] sugerują, że paracetamol wywołuje aktywność zstępującej drogi serotoninowej, która powstrzymuje transmisję sygnałów bólowych w rdzeniu kręgowym.
Ponieważ inhibitory COX należą do najczęściej przyjmowanych leków, dalsze badania powinny się koncentrować na poznaniu mechanizmów reakcji niepożądanych towarzyszących ich stosowaniu. Obecna wiedza dotycząca mechanizmu powstawania procesu zapalnego, roli prostaglandyn i przyczyn aktywacji izoenzymów COX daje możliwości projektowania nowych leków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych o silnym działaniu terapeutycznym i niewielkich efektach ubocznych. Początki prac nad mediatorami zapalnymi datuje się na lata 30-te XX w. W końcu spektakularne prace Vane’a (1971 r.) [19] dotyczące tzw. „kaskady kwasu arachidonowego” i hamującego wpływu aspiryny na powstawanie prostaglandyn były z jednej strony „zaproszeniem” do dalszych badań innych naukowców, a z drugiej otwierały możliwości nowych syntez leków. Na uwagę zasługują również doniesienia o znaczącej roli leków z grupy NLPZ w zapobieganiu rakowi jelita grubego [42] i chorobie Alzheimera (NLPZ w pewnym stopniu mogą chronić przed rozwojem tej choroby) [43]. Dlatego przyszłością jest z jednej strony synteza nowych leków z grupy NLPZ oraz badanie nieznanych dotąd kierunków działań farmakologicznych i zastosowań niesteroidowych leków przeciwzapalnych.


Wykaz stosowanych skrótów

ASA – Acetylsalicylic Acid, kwas acetylosalicylowy, aspiryna
COX-1 - Cyclooxygenase 1, cyklooksygenaza 1
COX-2 - Cyclooxygenase 2, cyklooksygenaza 2
COX-3 - Cyclooxygenase 3, cyklooksygenaza 3
COXIB - Cyclooxygenase-2 Inhibitors, koksyb, inhibitor COX-2
HSA - Human Serum Albumin, ludzka albumina osoczowa
NLPZ - Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne
PG –  Prostaglandin, prostaglandyna,
PGHS – Prostaglandin Endoperoxide Synthase, syntaza cyklicznego nadtlenku prostaglandynowego
PGI – Prostacyclin, prostacyklina
TX –Tromboxane,  tromboksan

Literatura

1. L.S. Simon: Biologic effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Current Opinion in Rheumatology, vol. 9, 1997, s. 178-182.
2. R.N. Dubois, S.B. Abramson, L. Crofford i wsp.: Cyclooxygenase in biology and disease, The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology, vol. 12, 1998, s. 1063-1073.
3. P. Davies. P.J. Bailey, M.M. Goldberg, A.W. Ford-Hutchinson: The role of arachidonic oxygenation products in pain and inflammation, Annual Review of Immunology, vol. 2, 1984, s. 335-357.
4. R.J. Flower: Prostaglandins, bioassay and inflammation, British Journal of Pharmacology, vol. 147, 2006, s. 182–192.
5. D.B. Jack, One hundred years of aspirin, Lancet 1997, vol. 350, s. 437-439
6. E. Lamer-Zarawska, B. Kowal-Gierczak, J. Niedworok (red), Fitoterapia i leki roślinne, Wyd. PZWL, Warszawa 2007
7. W. Janiec: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji, Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2008.
8. A. Zejc, M. Gorczyca: Chemia leków. Podręcznik dla studentów farmacji i farmaceutów, Wyd. PZWL, Warszawa 2008.
9. R. Kurzok, C.C. Lieb: Biochemical studies of human semen; action of semen on the human uterus, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, vol. 28, 1930, s. 268-272.
10. U.S. von Euler: Zur Kenntnis der pharmakologischen Wirkungen von Nativsekreten und Extrackten männlicher accessorischer Geschlechtsdrusen, Archives of  Experimental Pathology and Pharmacology, vol. 175, 1934, s. 78-81.
11. U.S. von Euler: A depressor substance in the vesicular gland, The Journal of Physiology (London), vol. 84, 1935, s. 21.
12. U.S. von Euler: On the specific vasodilating and plain muscle stimulating substances from accessory genital glands in man and certain animals (prostaglandin and vesiglandin), The Journal of Physiology, vol.88, 1937, s.213-234.
13. S. Bergström, J. Sjövall: The isolation of prostaglandin, Acta Chemica Scandinavica, vol. 11, 1957, s. 1086-1086.
14. J.R. Vane: The use of isolated organs for detecting active substances in the circulating blood, British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, vol. 23, 1964, s. 360–373.
15. P.J. Piper, J.R. Vane: The release of prostaglandins during anaphylaxis in guinea-pig isolated lungs, w P. Mantegazza, E.W. Horton (red.), Prostaglandins, peptides, and amines, London 1969, s. 15-19.
16. S. Bergstrom, B. Samuelson: The prostaglandins, Endeavour, vol.27, 1968, s.110.
17. M. Hamberg, B. Samuelsson: Oxygenation of unsaturated fatty acids by the vesicular gland of sheep, The Journal of Biological Chemistry, vol. 242, 1967, s. 5344-5354.
18. Lista Doktorów Honoris Causa Uniwersytetu Jagiellońskiego, http://cm-uj.krakow.pl/uj_2010/collegium_medicum/dhc.php, dostęp: 28.11.2011
19. J.R. Vane: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspiryn-like drugs, Nature - New Biology, vol. 231, 1971, s. 232-235.
20. C. Luong, A. Miller, J. Barnett i wsp.: The structure of human cyclooxygenase2, conservation and flexibility of the NSAID binding size, Nature Structural Biology, vol. 3, 1996, s. 927–933.
21. J. Ryn, M. Kink-Eiband, J. Kuritsch, U. Feifel, G. Hanf, G. Wallenstein, G. Trummlitz, M. Pairet: Meloxicam Does Not Affect the Antiplatelet Effect of Aspirin in Healthy Male and Female Volunteers, The Journal of Clinical Pharmacology, vol. 44, 2004, s. 777-784.
22. S.W. Rowlinson, J.R. Kiefer, J.J. Prusakiewicz, J.L. Pawlitz, K.R. Kozak, A.S. Kalgutkar, W.C. Stallings, R.G. Kurumbail, L.J. Marnett: A Nowel Mechanizm of Cyclooxygenase-2 Inhibition Involving Interaction with Ser530 and Tyr385,. The Journal of Biological Chemistry, vol. 278, 2003, s. 45763-45769.
23. W.L. Smith R.M. Garavito and D.L. DeWitt: Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2, The Journal of Biological Chemistry, vol. 271, 1996, 33157–33160.
24. H. Harizi, J.B. Corcuff, N. Gualde: Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology, Trends in Molecular Medicine, vol. 14(10), 2008, s. 461-469.
25. F. Burdan, A. Chałas, J. Szumiło: Cyklooksygenaza i prostanoidy – znaczenie biologiczne, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, vol.60, 2006, s. 129-141.
26. C. Bosetti, S. Gallus, C. La Vecchia: Aspirin and cancer risk: an update to 2001, European Journal of Cancer Prevention 2002, 11, 535-542.
27. J. Miner, A. Hoffhines: The Discovery of Aspirin's Antithrombotic Effects, Texas Heart Institute Journal, vol. 34(2), 2007, s. 179–186.
28. J.M. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer: Biochemia, Zofii Szweykowskiej- Kulińskiej i Artura Jarmołowskiego (red.), Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2009.
29. J.K. Podlewski, A. Chwalibogowska-Podlewska: Leki współczesnej terapii, Medical Tribune Polska, Warszawa 2009.
30.B. Hinz, C.P. Dorn, K. Brune, Anti-inflammatory-antirheumatic drugs. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH Weinheim, 2002, vol. A3.
31. A. Lu M. Strohecker, F. Chen, T. Kwan, J. Bosman, V.C. Jordan, V.L. Cryns: Aspirin sensitizes cancer cells to TRAIL - Induced Apoptosis by Reducting Survivin Levels, Clinical Cancer Research, vol. 14, 2008, s. 3268-3176.
32. P.E. Lipsky, S.B. Abramson, F.C. Breedveld, P. Brook, R. Burmester, F. Buttgereit, G.W. Cannon: Analysis of the Effect of COX-2 Specific Inhibitors and Recommendations for Their Use in Clinical Practice, The Journal of Rheumatology, vol. 27(6), 2000, s. 1338-1340
33. G. Dannhardt, W. Kiefer: Cyclooxygenase inhibitors – current status and future prospects, European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, 2001, s. 109-126.
34. J.M.A. Laird, J.F. Herrero, P. Garcia de la Rubia, F. Cervero: Analgesic activity of the novel COX-2 preferring NSAID, meloxicam in mono-arthritic rats, Central and peripheral components, Inflammation Research, vol. 46, 1997, s. 203–210.
35. D. Turck, W. Roth, U. Busch, A review of the clinical pharmacokinetics of meloxicam, British Journal of Rheumatology, vol. 35, 1996, 13–16.
36. C.J. Smith, Y. Zhang, C.M. Koboldt: Pharmacological analysis of cyclooxygenase-1 in inflammation, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 95, 1998, s. 13313-13318.
37. L. Parente M. Perretti: Advances in the pathophysiology of constitutive and inducible cyclooxygenases: two enzymes in the spotlight, Biochemical Pharmacology, vol. 65(2), 2003, s. 153-159.
38. M. Boers: NSAIDs and selective COX-2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection, Lancet, vol. 357, 2001, s. 1222–1223.
39. N.V. Chandrasekharan, H. Dai, K.L. Roos. i wsp.: COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyreticdrugs: cloning, structure and expression, The Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 99, 2002, s. 13926-13931.
40. R. Botting, S.S. Ayoub: COX-3 and mechanism of action of paracetamol/acetaminophen, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, vol. 72, 2005, s. 85.
41. J. Bonnefont, J.P. Courade, A. Alloui i wsp., Antinoceptive mechanism of action of paracetamol, Drugs, 2003, t. 63, s. 1.
42. I. Shureiqi, W. Jiang, X. Zuo, Y. Wu., J.B. Stimmel, L.M. Leesnitzer, J.S. Morris, H.Z. Fan, S.M. Fischer, S.M. Lippman: The 15-lipoxygenase-1 product 13-S-hydroxyoctadecadienoic acid down-regulates PPAR-delta to induce apoptosis in colorectal cancer cells, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, vol. 100, 2003; s. 9968–9973.
43. M. Etminan, S. Gill, A. Samii: Effect of non-steroidal anti-infl amatory drugs on risk of Alzheimer’s disease: systematic review and metaanalysis of observational studies, British Medical Journal, vol. 327, 2003, 128–131.

Mecenasi:

Zaloguj się by mieć pełny dostęp







Mecenasi: (2)

Free business joomla templates